Phức hợp tương thích mô chính (Major Histocompatibility Complex, MHC) hay ở người còn được gọi kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen, HLA) là một nhóm gene mã hoá cho các protein trình diện kháng nguyên trên bề mặt tế bào của đa số động vật có xương sống. Những protein này đóng vai trò quan trọng trong tổ chức miễn dịch của cơ thể cũng như những cơ chế giao tiếp giữa các tế bào.
Những thuật ngữ tiếng Việt để chỉ MHC đã được dùng bao gồm: Phức hợp tương thích mô chính, Phức hệ hoà hợp mô chính, Phức hệ phù hợp tổ chức chính, Hệ thống trình diện kháng nguyên.
Đầu thế kỷ 20, nhiều thí nghiệm ghép mô đã được thực thi. Kết quả thường gặp là mô ghép bị đào thải sau một thời hạn nhất định hoặc gây ra cái chết cho động vật hoang dã được ghép. Tuy vậy, mô ghép được dung nạp trọn vẹn nếu vật cho và vật nhận là một cặp sinh đôi. Từ đó người ta Tóm lại rằng tác dụng của ghép mô phụ thuộc vào vào yếu tố di truyền .
Phức hợp phù hợp tổ chức chính là gì!
Bạn đang đọc: Phức hợp phù hợp tổ chức chính là gì!MHC của chuột ( H2 )
Năm 1936, Gorer đã tìm ra MHC của chuột và đặt tên là “antigen II”. Năm 1948, Snell miêu tả đặc điểm của MHC và đề nghị thuật ngữ “tương hợp mô” (histocompatibility). Sau cùng, người ta gọi MHC chuột bằng cái tên ghép H-2 (Histocompatibility-2). Hiện nay, người ta quy ước tên các gen của chuột được viết thường để phân biệt với các gen tương ứng ở người (viết hoa).
MHC của người ( HLA )
Trong thập niên 1950, MHC của người đã được xác định bằng các nghiên cứu độc lập của Dausset (1952, 1958), Payne (1958) và van Rood (1958). Người ta thấy rằng máu của những phụ nữ nhiều lần sinh đẻ hoặc của những người từng được truyền máu có chứa các kháng thể làm ngưng kết bạch cầu. Các kháng nguyên tương ứng được gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA).
HLA đã chứng tỏ được vai trò quan trọng khi cần phải ghép mô ( thí dụ : ghép tủy xương ), do đó nghiên cứu và điều tra về HLA cũng như những kỹ thuật xác lập sự tương hợp HLA đã được tăng cường .
Bằng kỹ thuật phân loại huyết thanh, người ta sớm xác định được hai nhóm kiểu hình của HLA và đặt tên là HLA-A và HLA-B. Không lâu sau đó, HLA-C được xác định. Tiếp theo, “phản ứng MLC” (MLC – mixed lymphocyte culture) – một xét nghiệm in vitro (“trong lồng kính”) để tìm sự tương hợp HLA đã được phát minh (dựa trên quan sát thấy hỗn hợp các tế bào lympho của những người không cùng huyết thống kích thích sự tăng sản của các bạch cầu đơn nhân).
Tuy vậy tác dụng của những xét nghiệm dựa trên phản ứng với hỗn hợp lympho bào nuôi cấy này không phải khi nào cũng tương thích với xét nghiệm bằng kỹ thuật phân loại huyết thanh. Sau cùng, người ta xác lập được một locus gene khác trong phức hệ MHC có vai trò trấn áp so với ” phản ứng MLC ” ở cả người ( Yunis, 1971 ) và chuột ( Bach, 1972 ) .Khu vực gene MHC thứ hai này cũng nhanh gọn được xác lập là rất phong phú ở cả chuột ( Sachs, 1973 ) và người ( Jones, 1975 ). Các locus mới này được gọi là HLA-D và nó mã hóa cho nhiều hơn một mẫu sản phẩm ( Park, 1978 ), ( Tosi, 1978 ). Tiến bộ của ngành sinh học phân tử đã làm nên một cuộc cách mạng trong kỹ thuật xác lập tương hợp HLA trong thập niên 1980 ( Wake, 1982 ), ( Owerbach, 1983 ). Bằng nhiều kỹ thuật xác lập DNA khác nhau ( Bidwell, 1994 ), ( Begovich, 1995 ), nhiều locus mới trong phức hệ MHC đã được tò mò và những allen mới cũng liên tục được tìm thấy ( Bodmer, 1995 ) .HLA-A, HLA-B và HLA-C thuộc nhóm MHC lớp I, HLA-D thuộc lớp II .
Sự tò mò những công dụng của MHC
MHC đã được tìm ra với tư cách là một kháng nguyên quan trọng trong sự tương hợp mô. Tuy vậy, và vai trò sinh lý của nó mãi đến thập niên 1970 mới được khám phá. Năm 1972, Benaceraff và McDevitt đã xác định các gene Ir (Immune response) trong hệ H-2 kiểm soát tính chất “đáp ứng” hay “không đáp ứng” miễn dịch đối với một vài kháng nguyên polypeptide. Tương tác giữa các phân tử MHC với các tế bào lympho T trong các phản ứng miễn dịch cũng được phát hiện bởi Rosenthal năm 1973. Năm 1974, Zinkernagel đã chứng minh rằng đáp ứng miễn dịch của lympho T không chỉ tùy theo bản chất của kháng nguyên, mà còn phụ thuộc vào phân tử MHC.
Song song, quy trình sản xuất kháng thể cũng được xác lập là nhờ vào MHC ( Kindred, 1972 ), đơn cử là những MHC lớp II ( Katz, 1973 ). Hiện nay, nhờ những điều tra và nghiên cứu bằng kỹ thuật tinh thể học, người ta biết được nhiều chi tiết cụ thể về công dụng của phân tử MHC cũng như cấu trúc của những phân tử MHC lớp I ( Bjorkman, 1987 ) và lớp II ( Brown, 1993 ) .
Sự mày mò những rủi ro tiềm ẩn bệnh tật tương quan đến MHC
Người ta thấy có sự liên hệ giữa 1 số ít kiểu hình HLA với một vài ít bệnh, nhất là những bệnh tự miễn. Năm 1967, một vài kiểu hình MHC được xác lập là có rủi ro tiềm ẩn cao mắc bệnh Hodgkin ( Amiel, 1967 ). Không lâu sau đó, nhiều bệnh cũng được chứng tỏ là có tương quan đến những gene MHC. Tuy vậy chính sách đúng mực của rủi ro tiềm ẩn tương quan đến MHC trong những bệnh tự miễn vẫn chưa được hiểu biết rất đầy đủ .
Cấu tạo, tính năng những phân tử MHC
Trình diện kháng nguyên
Bài chính: Trình diện kháng nguyên
Lympho B thông qua các thụ thể kháng nguyên (là các globulin miễn dịch) có thể nhận diện những kháng nguyên “thô”. Ngược lại, thụ thể của lympho T chỉ có thể nhận diện được kháng nguyên dưới dạng các mẩu (đoạn) peptide gắn với một (đại) phân tử của phức hợp MHC. Như vậy, protein của tác nhân gây bệnh phải được cắt xén, xử lý thành các đoạn peptide ngắn trước khi trình diện cho tế bào T. Việc “biên tập” kháng nguyên xảy ra ở khu vực nội bào, các đoạn peptide sau đó được gắn vào phức hợp MHC rồi đưa ra bề mặt tế bào. Quá trình gắn đoạn peptide vào MHC và phơi ra mặt ngoài tế bào gọi là sự trình diện kháng nguyên.
Hai loại MHC
Các vi sinh vật gây bệnh hoàn toàn có thể tạm chia thành hai loại : loại tăng trưởng ở nội bào ( virus, 1 số ít vi trùng nội bào … ) và loại xâm nhập khu vực ngoại bào ( thí dụ : hầu hết những vi trùng ). Các tế b
ào T cũng gồm hai loại tương ứng với hai hình thức nhiễm bệnh đó. Lympho T CD8 có đặc tính độc tế bào với vai trò chính là tàn phá những tế bào bị nhiễm những tác nhân gây bệnh nội bào. Còn lympho T CD4 có tính năng chính là trợ giúp những tế bào khác của hệ miễn dịch chống lại những tác nhân gây bệnh ngoại bào .Hệ thống MHC rất phong phú về kiểu hình, nhưng đại thể hoàn toàn có thể chia làm hai nhóm chính : những MHC lớp I trình diện kháng nguyên cho lympho T CD8 ; lớp II cho tế bào T CD4. Tuy khác nhau về đối tượng người tiêu dùng hoạt động giải trí, hai loại MHC có cấu trúc phân tử gần giống nhau ( đều là những loại glycoprotein màng ) .
MHC lớp I
Sơ đồ phức hệ MHC lớp IMHC lớp I có trên mặt phẳng của hầu hết toàn bộ những tế bào có nhân của khung hình, chúng gắn với những peptide được cắt ra từ những kháng nguyên tạo ra trong tế bào, những kháng nguyên này hoàn toàn có thể là những protein của chính khung hình hoặc những protein hoặc của những virus hay vi trùng nội bào .Phức hệ phân tử MHC lớp I gồm một chuỗi nặng xuyên màng ( chuỗi α ), link không đồng hóa trị với một chuỗi nhẹ ngoại màng β2-microglobulin. Phần ngoại bào của chuỗi nặng gồm 3 domain : α1, α2 và α3, mỗi domain khoảng chừng 90 amino acid. Phần xuyên màng gồm 25 amino acid và phần nội bào 30 amino acid .
Vị trí gắn mẩu peptide ở giữa hai domain α1 và α2 (là những domain ở xa màng tế bào nhất). Khác với chuỗi α, chuỗi β2-microglobulin là chuỗi duy nhất không có tính đa dạng kiểu hình và không được mã hóa bởi các gene thuộc phức hệ MHC.
Khối lượng của chuỗi α là 44 kDa, chuỗi β2-microglobulin là 12 kDa .
MHC lớp II
Sơ đồ phức hệ MHC lớp IIKhông như MHC lớp I, những phân tử MHC lớp II chỉ có trên 1 số ít loại tế bào của hệ miễn dịch, như những tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp ( đại thực bào, tế bào tua ) hoặc những lympho B, đã hoạt hóa. Các tế bào này thực bào những kháng nguyên, ” chỉnh sửa và biên tập ” chúng thành những đoạn peptide trước khi gắn với MHC lớp II rồi trình diện trên màng tế bào .Phức hệ phân tử MHC lớp II gồm hai chuỗi xuyên màng ( α và β ). Cả hai đều thuộc về họ những phân tử globulin miễn dịch và được mã hóa bởi những gene trong hệ MHC. Mỗi chuỗi góp một domain ( α1 và β1 ) tạo nên vị trí gắn mẩu peptide .Khối lượng chuỗi α khoảng chừng 33-35 kDa, chuỗi β 26-28 kDa .
Cơ chế tinh lọc giữa MHC với những loại lympho bào T
Các tế bào T CD8 chỉ nhận diện những kháng nguyên qua phân tử MHC lớp I còn những lympho bào T CD4 chỉ nhận diện những kháng nguyên trải qua MHC lớp II. Trên MHC I, α3 có sequence tương tác với phân tử CD8 và trên MHC II, β2 có cấu trúc tương hợp với CD4 .
Gene mã hóa phức hệ MHC
Sơ đồ tổ chức triển khai genome của phức tạp MHCHệ thống gene HLA nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 6 ( band 6 p21. 3 ) .Riêng gene mã hóa cho chuỗi β2-microglobulin của MHC lớp I nằm trên nhiễm sắc thể 15 ( 15 q21 – q22. 2 ) và không có tính phong phú kiểu hình ( gene này không được xem là thuộc hệ HLA ) .Các chuỗi được mã hóa bởi những gene HLA có chung 1 số ít đặc thù với những globulin miễn dịch và được xếp vào họ những phân tử globulin miễn dịch .Trong khu vực những gene của hệ HLA còn có những gene của những thành phần khác của hệ miễn dịch ( 1 số ít bổ thể, TNF α và β, lymphotoxin B ) cũng như những gene CYP21A, CYP21B, TAP1 và TAP2 …
Các gene HLA lớp I
Ba gene HLA-A, – B và – C mỗi gene mã hóa một chuỗi α của MHC lớp I ( tương ứng với những phân tử HLA-A, – B và – C ). Mỗi gene được tổ chức triển khai thành 8 exon : exon 1 mã hóa peptide tín hiệu, sẽ bị cắt trong quy trình luân chuyển phân tử ở nội bào ; những exon 2, 3, 4 mã hóa lần lượt cho những domain α1, α2 và α3 ; những exon 5, 6, 7, 8 mã hóa peptide link, phần xuyên màng và phần nội bào của phân tử MHC cũng như vùng 3 ‘ không dịch mã .Tính phong phú tập trung chuyên sâu ở những hai exon 2 và 3 ( mã hóa cho α1 và α2 – vị trí gắn peptide ) .
Các gene HLA lớp II
Các gene HLA-D mã hóa cho các chuỗi α và β của MHC lớp II. Tổ chức của HLA-D đa dạng hơn của các gene thuộc MHC lớp I, bao gồm các locus HLA-DR (D-related), -DQ, -DP. Tại mỗi locus có hai gene A1 và B1 mã hóa tương ứng cho các chuỗi α và β cùng một vài các pseudogene. Sự biểu hiện các gene thuộc HLA-DR rất phức tạp: tùy theo kiểu gene, một hoặc hai phân tử DR sẽ được giải mã.
Các gene MHC lớp II được tổ chức triển khai thành 5 hoặc 6 exon : exon 1 mã hóa peptide tín hiệu, những exon 2, 3 mã hóa cho những domain ngoại bào ; exon 4 mã hóa peptide link, phần xuyên màng và đoạn đầu của phần nội bào ; những exon 5 và 6 mã hóa đoạn cuối phần nội bào và vùng 3 ‘ không dịch mã .
3 đặc tính cơ bản của những gene HLA
Di truyền theo bộ đơn bội: một người sẽ thừa hưởng nguyên một bloc gene HLA của cha và một bloc gene HLA của mẹ. Các gene HLA liên kết khá chặt chẽ, hiện tượng tái tổ hợp rất hiếm (khoảng 1 % giữa các locus B và DR).Tính đa dạng: nhiều locus có rất nhiều (lên đến hàng trăm) allen khác nhau. Đó là kết quả của các đột biến cổ xưa cũng như của hiện tượng chuyển gene.Hiện tượng đồng trội: cả hai allen (từ cha và từ mẹ) cùng được biểu hiện.
Danh pháp hiện hành của những gene HLA :Công thức chung của tên những allen là Tên gene + dấu * + mã số allen + mã số của sub-allen .Thí dụ :
HLA lớp I: A*1101 (A11,A11E theo các danh pháp cũ): locus HLA-A, allen 11, tiểu loại 01.HLA lớp II: HLA-DRB1*0101 (DR1,Dw1 theo danh pháp cũ): locus DRB1 (mã hóa chuỗi β1), allen 01, tiểu loại 01.
Liên quan giữa MHC và bệnh tật
Rất lâu trước khi vai trò trình diện kháng nguyên của MHC được khám phá, người ta thấy có sự phổ biến của một vài bệnh tự miễn với một vài kiểu hình HLA. Sự liên hệ này đã được khẳng định qua các nghiên cứu trong các dòng họ hoặc trong các cộng đồng dân cư. Người ta đã tính được nguy cơ tương đối (RR: relative risk hoặc risk ratio) của một vài bệnh có liên quan đến
HLA.
Thí dụ:
trái lại, một vài ít kiểu hình HLA lại có đặc thù ” bảo vệ ” ( RR Các allen đó trình diện quá mức 1 kháng nguyên tự thân.Các allen mã hóa các phân tử MHC kém chất lượng, dẫn đến dễ mắc bệnh, mạn tính hóa và tự miễn hóa.Cơ chế gián tiếp: các allen gây bệnh không phải là bản thân các gene HLA mà là 1 gene ở vị trí lân cận và biểu hiện đồng thời.